Eliminando o risco de medicamentos genéticos com NeuBase e Ring Therapeutics

Essas duas empresas de biotecnologia pré-clínica estão estabelecendo plataformas divergentes para abordar a segurança na edição de genes e na terapêutica de ácidos nucleicos

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BOSTON – Após o recente lançamento de uma pré-impressão sobre a causa da morte do paciente com distrofia muscular de Duchenne (DMD), Terry Horgan, em um estudo de terapia genética observado de perto - plausivelmente parcialmente o resultado de uma reação imune à alta dose de vírus adeno-associado (AAV ) vetor de entrega de genes - há um escrutínio renovado quanto à segurança a longo prazo da terapêutica administrada por vírus. Portanto, é oportuno que minhas duas primeiras entrevistas na BIO 2023 sejam sobre como tornar os medicamentos genéticos seguros.

Dietrich Stephan, PhD, CEO da NeuBase Therapeutics em Pittsburgh, concorda com minhas preocupações. "Quantas terapias genéticas virais mais temos que dar às pessoas antes de sabermos que são uma e terminam, e que algumas pessoas serão preparadas para ter uma resposta aguda contra elas?" ele perguntou.

E Tuyen Ong, MD, CEO da Ring Therapeutics (e CEO parceiro da Flagship Pioneering), reiterou a importância de reduzir o risco da plataforma de entrega viral de sua empresa.

Eu perguntei a ambos essencialmente: o que um gênio (ou uma plataforma de IA) daria de volta se você desejasse o remédio genético perfeito?

Stephan acredita que a resposta para medicamentos genéticos seguros está na superação de obstáculos de entrega, tolerabilidade, seletividade, capacidade de fabricação, durabilidade e escalabilidade. Apenas algumas semanas atrás, na conferência da American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT), a NeuBase revelou seus editores furtivos e demonstrou dados pré-clínicos de que essa plataforma não viral e livre de nuclease não provoca imunidade baseada em células e pode ser uma solução in vivo não imunogênica.

O sistema "editor furtivo" baseia-se na plataforma Peptide-Nucleic Acid Antisense Oligonucleobase (PATrOL) da NeuBase, que usa ácidos nucleicos peptídicos (PNAs) - pequenas moléculas que consistem em oligos de DNA modificados de cerca de 20 nucleotídeos com estruturas baseadas em peptídeos. Ao introduzir modificações nos PNAs que permitem o pareamento de bases de Hoogstein (em vez do método tradicional de Watson-Crick), esse sistema pode distorcer a dupla hélice do DNA e interromper a ligação da polimerase. Qualquer um desses eventos envia um "flare" molecular que aciona o mecanismo molecular de corte e remendo chamado reparo por excisão de nucleotídeos do genoma global (GG-NER).

Stephan elaborou: "De repente, este complexo enzimático desce no locus e corta tanto o evento PNA-DNA e o joga fora. Agora, você tem sua quebra de fita simples e, se adicionarmos um oligonucleotídeo doador com um correto base no meio dela que vai deslizar para onde está aquela única fita de quebra, ela vai instalar a correção. Se você tem uma mutação de ganho de função, você direciona a sequência mutante, bloqueia a RNA polimerase de transcrevê-la, e pronto. Você pode fazer o inverso disso e abrir os promotores para que eles sejam mais transcricionalmente ativos e aumentem a produção do genoma, o que se torna interessante para haploinsuficiências."

A partir de agora, a NeuBase pode injetar o sistema oligo nu, mas Stephan disse que está trabalhando no encapsulamento dos PNAs e DNAs em nanopartículas lipídicas (LNPs) clinicamente validadas. Com esses LNPs, o NeuBase visará a edição genética in vivo, começando com o fígado e depois a medula óssea, juntando-se à corrida para tratar com segurança hemoglobinopatias, como a doença falciforme, que levou algumas empresas à espiral.

"O campo está ficando lotado e é um clima macroeconômico muito ruim para empresas de biotecnologia em estágio inicial", disse Stephan. "Mas acho que vale a pena continuar pressionando." (O preço das ações da Neubase atingiu um pico de mais de US$ 11/ação em fevereiro de 2021, mas despencou desde então, sendo negociado atualmente em torno de US$ 0,20/ação.)

Em outro movimento ousado, Stephan disse que a NeuBase tem um programa de silenciamento de genes baseado em transformar o PNA em uma molécula que "pode ​​atravessar a membrana celular sem a necessidade de um peptídeo de penetração celular (CPP), como Sarepta ou outros usam, e também engenheiros reduz a toxicidade associada aos CPPs em uma ou duas ordens de magnitude."